Aperto nel 1936 viene danneggiato dai bombardamenti del 1943 (anno in cui si interrompe la programmazione). Riapre nel 1949.
Il locale, nella versione del dopoguerra, conta circa 2500 posti ed è dotato di uno schermo gigantesco.
E' il più grande di Milano ed uno dei più grandi d'Europa.
A partire dai primi anni '50 la sala si colloca dapprima (per pochi anni) tra i locali di seconda visione, poi torna a far parte dei numerosi cinema di terza visione. Alla fine del 1959 riguadagna la propria collocazione tra i cinema di seconda visione.
Dal 1987 la grande sala viene promossa tra quelle di prima visione.
A partire dagli anni '80 la sala ospita anche numerosi importanti concerti jazzistici:
Gerry Mulligan con la sua orchestra, Stan Getz, Dizzy Gillespie, il quartetto di Ornette Coleman con Don Cherry, James Brown, Lou Fleed, Al Jarreau, Susan Vega, Tori Amos, Leonard Cohen, Tina Turner, Pat Metheny, Sonny Hollins, Paco De Lucia, Gipsi King ed anche molti artisti italiani tra i quali: Riccardo Cocciante, Francesco De Gregori, Fausto Leali, Gino Paoli, Ornella Vanoni, Enrico Ruggeri, Roberto Vecchioni.
L'Orfeo si adatta ai tempi nuovi ristrutturandosi in multisala. La nuova struttura inaugurata nel Dicembre del 2004 può contare sulla Sala Rossa, 720 posti con lo schermo più grande di Milano, la Sala Blu e la Sala Verde di eguali dimensioni (290 posti).
Tutte le sale sono dotate di impianti al top, con proiezioni digitali in 3D, in 2K e 4K, e con impianti sonori Dolby Surround 7.1. L'Orfeo è tra i pochi locali storici sopravvissuti fino ai nostri giorni.