San Zenone è una località agricola di antica origine, storicamente parte del territorio lodigiano.
In età napoleonica (1809-16) al comune di San Zenone fu aggregata Santa Maria in Prato, ridivenuta autonoma con la costituzione del Regno Lombardo-Veneto.
Nel 1863 San Zenone assunse il nome ufficiale di San Zenone al Lambro[2], per distinguersi da altre località omonime.
Nel 1870 Santa Maria in Prato fu aggregata definitivamente.
Nonostante i legami storici con il lodigiano, alla costituzione della provincia di Lodi (1992) il comune di San Zenone al Lambro decise di non farne parte, restando così in provincia di Milano.
Il territorio comunale è raggiungibile grazie alla via Emilia, storica strada di origine romana.